NITROIMIDAZOLES;

• Compuestos sintéticos se elaboran en lab
• Actividad dual porque tienen actividad antiprotozoaria y Antibacteriana
• Los nitroimidazoles son profármacos compuestos por un anillo de imidazol unido a un grupo nitro (necesitan de ser procesados o metabolizados dentro del organismo o bacterias para poder activarse).
• Se clasifican según posición del grupo Nitro funcional en su estructura quimica → los 5-nitroimidazoles (quita posicion) son los más utilizados

5-nitroimidazoles: METRONIDAZOL, DIMETRIDAZOL, TINIDAZOL, RONIDAZOL (mas usados en mv), IPRONIDAZOL, FLUNIDAZOL y NIMORAZOL.

METRONIDAZOL

prototipo o ejemplo de los 5 metronidazoles; mas usado como antibacterianos los otros 4 se usan mas como antiprotozooarios.

ORIGEN

• Descubierto en Francia -> 1950.
• Introducido en el año 1959 para el tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis (protozoo) -> acá se descubrieron sus propiedades antibacterianas -> ligadas al control de agentes anaerobios (experimentacion).

ESTRUCTURA QUÍMICA

Base→Un anillo de Imidazol (heterocíclico) unido a un grupo Nitro (NO2) (Radical - donde se hace las modificaciones para formar otros principios activos)

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

• Moderadamente soluble en agua→permite hacer la formas farmauceticas en la administracion oral, tabletas, capsulas y productos en forma de jarabe.
• Moléculas pequeñas altamente liposolubles→baja peso molecular = mejor distribucion en los tejidos.

MECANISMO DE ACCIÓN

• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos (inhibe la Replicación de ADN), por medio de la ruptura de las cadenas de ADN = efecto Bactericida.
• Para poder llevar a cabo su mecanismo de acción se deben desarrollar 4 etapas sucesivas que conllevan a la muerte bacteriana:
  • Penetración por difusión pasiva a través de la pared celular de las células blanco.
  • ACTIVACIÓN REDUCTIVA: ANAEROBIOS → Al ser un profármaco, es convertido por acción de la enzima redox piruvato-ferredoxina-oxidoreductasa y la Ferredoxina (proteina de transporte de electrones) → El grupo nitro es reducido (transporte de electrones) por la ferredoxina y se forman radicales libres nitrosos y otros metabolitos intermedios con carcater tóxico (derivados nitrosos y derivados de hidroxilamina, entre otros).
  • CITOTOXICIDAD: Los metabolitos intermedios producidos durante la REDUCCIÓN → se unen al ADN de las células blanco (especificamente sobre bacterias anaerobias y algunas veces se llega a unir a las celulas animales) → Se desestabiliza la estructura helicoidal del ADN y se rompen las cadenas → por consecuencia se Inhibiendo los procesos de REPLICACIÓN DE ADN (Síntesis de ácidos nucleicos y de proteínas).
  • LIBERACIÓN DE COMPUESTOS TERMINALES INACTIVOS → finalmente mueren las bacterias afectadas (liberan el excesos o restos de estas reacciones).

MECANISMOS DE RESISTENCIA:

1. Mutación que cause la producción de una enzima con poca afinidad a al metronidazol → modificación del sitio blanco (sitio de union de la ferredoxina con la enzima del metronidazol redox piruvato-ferredoxina - oxidoreductasa) → ya no se da la accion de reduccion, no se liberan los metabolitos ni radicales libres que rompen las cadenas

**Existe resistencia cruzada entre Nitroimidazoles.

FARMACOCINÉTICA:

ABSORCIÓN: